Caractérisation phénotypique des miniporcs FLExDUX4 de type FSHD

Budget

100 000 $ US

Résumé non scientifique

Chercheur : Peter L. Jones, Ph. D., Université du Nevada, Reno School of Medicine

Toutes les formes de FSHD sont causées par une mauvaise expression de DUX4 (protéine double homéobox 4) dans les muscles squelettiques; ainsi, les principales cibles thérapeutiques de la FSHD sont le gène DUX4, l’ARNm DUX4-fl et la protéine DUX4-FL. De plus, la thérapie cellulaire peut être applicable pour stimuler la masse musculaire et le remplacement chez les personnes touchées, seule ou en combinaison avec une thérapie ciblée par DUX4.

Par conséquent, avec le développement en plein essor de traitements ciblant DUX4 et d’approches de thérapie cellulaire, il existe un besoin urgent d’un grand modèle animal de FSHD pour traduire le dosage efficace et la durabilité des traitements expérimentaux tout en évaluant la toxicité et les réponses immunitaires. En effet, l’incapacité à traduire correctement le dosage efficace à partir de modèles murins, avec 1/1500-1/5500 de la masse corporelle des humains et une physiologie très différente, peut entraîner l’échec d’un essai clinique à un extrême et des effets indésirables graves à l’autre.

Heureusement, les porcs miniatures (miniporcs) en sont venus à combler cette lacune dans la modélisation des maladies humaines de grands animaux, s’établissant rapidement dans la recherche translationnelle parce qu’ils offrent des coûts d’exploitation moins élevés, sont plus acceptables sur le plan éthique et, surtout, ils partagent de nombreuses similitudes avec les humains en termes de taille, de physiologie, d’anatomie, de profil métabolique et de durée de vie. Par conséquent, nous avons choisi le miniporc de Göttingen comme le meilleur système modèle pour créer de grands modèles animaux de FSHD pour les essais précliniques de traitements potentiels.

En nous appuyant sur notre développement des premiers modèles de souris transgéniques phénotypiques FLExDUX4 de type FSHD, nous avons réussi à générer les premiers miniporcs transgéniques FLExDUX4. Nous avons confirmé que les cellules modifiées pour ce modèle produisent des miniporcs viables qui expriment l’ARNm de DUX4, la protéine et les gènes cibles porcins dans les muscles squelettiques lors de l’induction du tamoxifène. Cependant, au-delà de la preuve de concept que notre approche transgénique est fonctionnelle in vivo, il y a encore un certain nombre de variables (p. ex., nombre de copies transgéniques, sexe, etc.) qui n’ont pas été abordées.

De plus, nous devons déterminer les conditions expérimentales pour générer un phénotype reproductible, déterminer l’histoire naturelle à court terme de la pathologie médiée par DUX4, développer les paramètres d’évaluation du modèle et caractériser le modèle afin qu’il puisse être utilisé correctement pour les essais précliniques de thérapies ciblant DUX4 et à base de cellules.

Ainsi, l’objectif de cette proposition est d’aider à générer les animaux et les données nécessaires pour commencer à valider correctement le miniporc FLExDUX4 en tant que modèle reproductible de type FSHD adapté au développement thérapeutique et aux essais précliniques.